Genetiske aspekter af HCM hos katte – Københavns Universitet

Genetiske aspekter af HCM hos katte

Nedarvning af HCM hos katte

Familiær hypertrofisk kardiomyopati (HCM) forekommer i de fleste katteracer, visse racer (eks. Maine Coon og British Shorthair) er prædisponeret for HCM. Forskningen omkring HCM hos katte er fokuseret på Maine Coon racen. Dr. Kittleson (dyrlæge, USA) var den første, som beskrev arvegangen for HCM hos Maine Coon katte i 1999. Kittleson undersøgte forekomsten af sygdommen i flere generationer fra en Maine Coon koloni og fandt, at sygdommen var nedarvet efter et dominant nedarvningsmønster, som vi kender det fra HCM hos mennesket.

Mutationer i MyBPC3 genet associeret med HCM hos katte

Den genetiske baggrund, der forårsager HCM hos katte, er meget ringe beskrevet. Der er fundet en mutation i genet MyBPC3 kodende for Myosin Binding Protein C (MyBP-C) som er associeret med HCM. Mutationen hedder MyBPC3-A31P og forekommer kun hos Maine Coon katten. Mutationen ændrer en alanin til en prolin i aminosyrer nummer 31 i MyBP-C proteinet (deraf navnet MyBPC3-A31P). Ændringen af en aminosyre til en anden aminosyre i et protein, kan medfører betydelige ændringer i proteinets funktion og derved føre til sygdom. Mutationen blev først beskrevet af Meurs et al (2005), hvor det blev foreslået, at det muterede protein resulterer i en lavere proteinkoncentration, samt forstyrret interaktion til de andre sarkomerproteiner. I den originale artikel blev det observeret, at alle katte med MyBPC3-A31P mutationen (homozygote som heterozygote), blev syge med HCM. Derfor blev arvegangen beskrevet som dominant. De så, at homozygote katte havde et mere svært HCM forløb, med en tidligere debutalder og øget risiko for tidlig død end de heterozygote.

Dr. Meurs har efterfølgende beskrevet endnu en mutation i MyBPC3 genet, der kan forårsage HCM, denne mutation er kun til stede i racen Ragdolls. Mutationen ændrer en aminosyrer argenin til tryptophan i aminosyre 820 af MyBPC3 (Meurs et al 2007).

I vort arbejde omkring MyBPC3-A31P, har vi også identificeret nye varianter af MyBPC3 genet. Vi har specielt arbejdet med en enkelt variant af MyBPC3 genet (kaldet MyBPC3-A74T). Varianten er en alanin aminosyre, der udskiftes til en treonin i aminosyrer nummer 74. MyBPC3-A74T er detekteret i flere racer, bl.a. Maine Coon, British shorthair og Norske skovkatte. Præliminære studier indikerede, at MyBPC3-A74T mutationen kunne associeres med HCM hos katte, derfor har vi brugt meget tid og energi på at undersøge det nærmere. Efterfølgende har det vist sig, at der IKKE er en sammenhæng mellem MyBPC3-A74T og HCM hos katte. MyBPC3-A74T er en ubetydelig variant af det feline MyBPC3 gen/protein.

HCM: en genetisk kompleks sygdom

Vi har brugt de sidste år på at undersøge forekomsten af HCM hos Maine Coon, Norske Skovkatte og British Shorthair. Udover ekkokardiografiske og andre kliniske undersøgelser af katte med HCM, har vi igangsat genetiske undersøgelser af HCM hos kattene.

Efter at have studeret flere hundrede Maine Coon katte og sammenhængen mellem HCM og den kendte MyBPC3-A31P mutation (Meurs mutation), må vi konkludere at arvegangen er mere kompleks end hidtid antaget. De fleste katte vi har set, som er homozygote mht. A31P, har udviklet HCM og vi forventer, at de resterende ligeledes udvikler HCM. Hos de heterozygote katte kan vi derimod ikke se en sammenhæng med udvikling af HCM, der er ikke en øget risiko for at udvikle HCM for heterozgote katte.

En forklaring på, at de heterozygote ikke bliver syge, kan være, at HCM er associeret med reduceret penetrans, dvs. at sygdommen og sygdomsgraden varierer fra person til person. Dvs. det er ikke alle, der bærer sygdomsmutationer, der bliver syge, reduceret penetrans  er ofte blevet beskrevet for humane HCM patienter og familier. Det er også en mulighed at MyBPC3-A31P-associeret HCM er nedarvet som en recessiv sygdom.

Af de mange Maine Coon katte, vi har undersøgt, kan ca. 50% ikke forklares med MyBPC3-A31P mutationen. Dette betyder, at der findes en eller sandsynligvis flere mutationer, der forårsager HCM hos Maine Coon katte. Ligeledes "mangler" der stadig at blive identificeret mutationer, der forårsager HCM hos de andre prædisponerede racer såsom British Shorthair.

Forklaringer af termerne "homozygote", "heterozygot", "recessiv arvegang" og "dominant arvegang" kan findes i "Introduktion til genetik" nedenfor.

 

Referencer

  • Kittleson MD., Meurs, KM., Munro, MJ., Kittleson, JA., Si-Kwang Liu, Pion, PD. and Towbin, JA (1999). Familial Hypertrophic cardiomyopathy in Maine Coon cats: An animal model of human disease. Circulation, 99, 3172-80.
  • Meurs KM., Sanches, X., David, RM., Bowles, NE., Towbin, JA., Peter JR., Kittleson, JA., Munro, MJ., Dryburgh, K., MacDonald, KA., Kittleson, MD (2005). A cardiac myosin binding protein C mutation in the Maine Coon cat with familial Hypertrophic cardiomyopathy. Human Molecular Genetics, 14, 23, 3587-93.
  • Kathryn M. Meurs, Norgard, MM., Ederer, MM., Hendrix, KP. and Kittleson, MD. (2007). A substitution mutation in the myosin binding protein C in Ragdoll hypertrophic Cardiomyopathy. Genomics (90, 2, 261-264, 2007)